Nature 新作专题：2018 风湿病领域关键进展年度回顾

风湿病领域不可或缺十分困难历年来鲜为人知为我们呈现出了在过去的 2018 年之前所争得的不可或缺十分困难，在这些文章之前，该领域的主要技术人员描述了他们中选的本历年来 3-5 项不可或缺十分困难，概述了它们的病理不良影响，以及对也就是说和未来研究的不良影响。

该历年来鲜为人知在线发表于风湿领域至高无上季刊 Nature Reviews Rheumatology（不良影响生物体 IF：15.661）上，小编将带您驻足风湿病领域前沿十分困难的精彩内容。

1-肌肉炎的卫生保健和化疗

2018 年，肌肉炎高烧的化疗争得了重大十分困难，经常显现出现了一种取而代之由药剂师催生的减缓动物模型嘌呤的管理步骤，并有证据说明了别嘌呤醇显然比非布司他有着更快的心甲状腺可用性。

不可或缺十分困难：

以药剂师为催生的医护可以改善肌肉炎病人的治果，而且有着再加本效益 1

非布司他在肌肉炎和癌症病人之前应认真适用 2

IL-1β衍生物丹尼斯单抗可以卫生保健肌肉炎高烧而不改变动物模型嘌呤素质 3

肌肉炎的管理促请

编号

破例意见

1

医护人员需获取医护之外资讯，尽早病人教育工作

医护人员适用风湿病学才会动物模型嘌呤促请透过这两项化疗，进而获取有效的肌肉炎管理

解决病人对传染病的说法，并向他们获取有关肌肉炎的连续性、因素、关联、严重后果和化疗方案的资讯

2

评估肌肉炎的严重程度和癌症

肌肉炎的严重程度可以通过肌肉炎石质的依赖于或影像学上的冲刷来评估

对高血压、冬瓜尿病、慢性甲状腺传染病、癌症、糖尿病等共病应透过筛选和适当化疗

3

旧版动物模型嘌呤浓度的目标

一般病人 6u2009mg/dl

肌肉炎石质肌肉炎、冲刷性肌肉炎病人 5 mg/dl

4

开始降嘌呤化疗

根据依赖于的癌症选择减缓嘌呤化疗和起始化疗的低剂量

适用别嘌呤醇作为主力化疗

非布司他化疗同时依赖于癌症的病人需认真

必要病人对显然在开始减缓嘌呤化疗期间频繁引发的肌肉炎高烧有持续性，有卫生保健肌肉炎高烧的行动计划

5

监测动物模型嘌呤和指示剂嘌呤化疗以取得成功

每月监测动物模型嘌呤，直到取得成功

频繁的随访病人显然并能坚持化疗

必要降嘌呤化疗充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

引文：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞才会新陈代谢是 RA 潜在的靶向化疗简而言之

长期以来细胞才会新陈代谢一直是生物科学的前沿，但在过去的十年之前，我们日趋了解到细胞才会生物能量学在调节特异性细胞才会功能方面的重要性。2018 年的前提研究不太可能特别强调细胞才会新陈代谢是类风湿肌肉炎的潜在化疗靶点。

如何通过新陈新陈代谢来调控炎症的呢？下面我们来看类风湿肌肉炎 (RA) 之前细胞才会新陈代谢调节颗粒和特异性细胞才会的炎症过程，如下图下图。己冬瓜转录 2 (Hexokinase 2, HK2) 诱发 RA 肌肉再加纤维细胞才会所发滑膜细胞才会的侵袭性。通过焦磷酸特异性 GPR91 渗入的焦磷酸可借上皮细胞细胞才会的甲状腺生再加，通过低氧可借生物体 1α(HIF1α) 调节甲状腺上皮细胞生长生物体 (VEGF) 生再加。单核免疫细胞才会之前灭活脂类合再加酶转录 3β(GSK3β) 随之而来冬瓜酵解和氧化转录提高，活性氧生再加提高，细胞质电位提高，细胞质之外膜的形再加。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

不可或缺十分困难：

再加纤维细胞才会所发滑膜细胞才会激冬瓜酵解，理解大量己冬瓜转录 2 (hexokinase 2, HK2)，诱发其侵袭遗传性状；阻塞 HK2 是一种取而代之化疗策略 1

通过焦磷酸特异性 GPR91 摄取的焦磷酸可借上皮细胞细胞才会的甲状腺生再加遗传性状，通过低氧可借生物体 1α诱发甲状腺上皮细胞生长生物体分泌，随之而来迁移、侵袭和甲状腺萌发提高 2

在类风湿性肌肉炎和冠状动脉传染病之前，脂类合再加酶转录 3β简而言之诱发依赖于内质网到细胞质输送钾，免疫细胞才会的新陈代谢大型活动提高 3

引文：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 得病前提之前微生物分组的诱发作用

持续性自身免疫（SLE）是多器官自身特异性传染病的体现，它是由宿主防卫简而言之的过度活化和对最基本的生命分组再加部分的特异性识别引起。在 2018 年，十二指肠特异性和候选微生物的紊乱崛起再加为 SLE 得病前提之前立足于的不可或缺十分困难。

不可或缺十分困难：

在狼疮易感动物模型和持续性自身免疫 (SLE) 病人亚为数众多之前，微生物从胃集中于到肝细胞，显然驱动抗病毒之外性状的理解和自身特异性的转化再加 1

对核冬瓜体 Ro60 的原始微生物共栖相异物透过特异性启动，可使易感性状转化再加生理自身特异性和传染病之外的自身特异性 2

与干燥综合征病人相似，SLE 病人十二指肠酵母多所发性一般而言；相对来说之下，这两分组病人的口腔酵母分组再加有不大差异 3

下面是显然引起 SLE 得病的致病生物前提图例：在健康为数众多体之前，十二指肠屏障完好，由多种鸟类分组再加的十二指肠酵母处于动态平衡状态。引发值得注意的持续性自身免疫 (SLE) 显然与十二指肠酵母多所发性一般而言和十二指肠屏障受损有关，从而随之而来许多不同的酵母之外的特异性紊乱。微生物集中于到口内腹腔和肝细胞可随之而来芳基烃特异性 (AhR) 系统的转录、I 型抗病毒 (IFN) 之外性状的理解提高以及自身特异性的转化再加。早期十二指肠定植形再加 B 细胞才会库，并且并能微生物为数众多鸟类的平衡和对涉及自身特异性得病机理的生命自身复合物的微生物直向相异物的危险性。渗入于微生物直系相异物可以引致自身特异性（例如核冬瓜核糖核酸 Ro60）的转化再加。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

引文：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-进占天然 Wnt 衍生物来优化化疗

Wnt 讯号导电简而言之是目前用于痛风的合再加新陈代谢临床的目标。2018 年的研究揭示了更多关于诱发控制 Wnt 之外讯号导电的资讯，有数天然 Wnt 诱发前提和取而代之合再加新陈代谢讯号通路，可以用来克服也就是说化疗造再加了的终究。

不可或缺十分困难：

诱发 Wnt 衍生物在穿孔之前的回落，这显然是抗硬化蛋白临床的合再加新陈代谢诱发作用的平台期因素，也显然是抗 Dickkopf 之外蛋白 1 临床的有限功效的因素 1-2

Wnt1 讯号通路显然是一种取而代之低密度脂蛋白特异性之外蛋白 5 (LRP5) 独立的合再加新陈代谢简而言之 3

以前认为鞘吡啶醇-1-醇类是吡啶酸生物体，过去显然是抗渗入化疗的靶点 4

针对经典 Wnt 讯号导电的临床造再加了的终究有很多：针对低密度脂蛋白特异性之外蛋白 5 (LRP5) 诱发的 Wnt 讯号转导 (Wnt/LRP5 讯号转导) 的抗硬化剂化疗的初始低剂量虽然是合再加新陈代谢的，但才会引致天然 Wnt 衍生物的回落，并在后续相同低剂量的化疗之前被放大。随着时间的更长，这种回落诱发了化疗的合再加新陈代谢诱发作用，随之而来「化疗平台」。2018 年确定了有数 Wnt 讯号转导和鞘吡啶醇-1-醇类讯号简而言之在内的合再加（或半合再加）讯号简而言之。这些简而言之是否受到天然 Wnt 衍生物回落的限制尚不清楚。进占 Wnt 衍生物回落的其他步骤是阻塞多种衍生物或加进无化疗期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

引文：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-诱发 JAK 衍生物时代的预感

Janus 转录（JAK）衍生物（jakinibs）通过大量细胞才会生物体靶向下游讯号导电，可有效化疗自身特异性性传染病和风湿性传染病。过去不太可能研发显现出取而代之 JAK 衍生物，可以诱发诱发性状 JAK 细胞才会简而言之，拥有更窄细胞才会生物体谱，但这些衍生物与现有类固醇相对来说如何？

不可或缺十分困难：

Filgotinib 是一种 JAK1 诱发衍生物，在银屑病肌肉炎的化疗之前显着，且没有难以捉摸的可用性问题 1

高血压类抗炎药无效的强直性脊柱炎病人换用 Filgotinib 显着 2

2 个 III 期病理试验证明了诱发 JAK1-upadacitinib 在 RA 之前的有效性 3-4

引文：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇