基于肠促胰素的血糖控制：下一代 50 年的发展

肠促小肠素（Incretin）是一类在食物营养物质性刺激下，由十二指肠内腺体细胞核还原腺体的雌激素，可通过作出贡献β细胞核的皮质醇腺体、诱导α细胞核不必要的小肠升牛奶素腺体、短时间大肠排空及诱导新陈代谢等多个途径参与机体摄入量恒定适度。

在只不过的十年里，基于肠促小肠素的用解毒解毒物，除此以外小肠高摄入量素样诱导剂 1（GLP-1）多诱导剂GABA和二诱导剂基诱导剂酶（DPP-4）类固醇，更佳了对 2 同型白血病的总体管理工作。在此之前的用解毒必需除此以外长效 GLP-1 多诱导剂GABA、GLP-1 萘和的系统化皮质醇以一般而言人口比例组合的融合解毒品以及腹膜植入的可曾一度制剂 GLP-1 多诱导剂GABA的微同型渗透泵。

下一代，制剂或喷出 GLP-1 萘有也许踏入所想。此外，制剂促 GLP-1 腺体剂如通过 G 蛋白质催化多诱导剂、核法尼醇 X 多诱导剂（FXR）以及 G 蛋白质催化胆汁酸转录多诱导剂（TGR5）在此之前仍在科学研究阶段。

GLP-1 与其它呼吸道雌激素如 YY 诱导剂、小肠高摄入量素、大肠泌素、依赖性促皮质醇（GIP）、肠促小肠酶诱导剂、小肠泌素，静脉活性肠诱导剂（VIP）以及外周腺苷酸环化酶转录诱导剂（PACAP）的混合也许减少 GLP-1 减缓摄入量和体型的现像。基于肠促小肠素用解毒在其它各个领域的运用于也受到越来越多的关注，如 1 同型白血病、牛奶代谢异常、成年人、多囊卵巢综合征、非酒精性油脂性肝病（NAFLD）和非酒精性油脂性肝炎（NASH）、甚至神经退行性病因等全面性。

因此，在下一代几年基于肠促小肠素的用解毒也许并不局限 2 同型白血病。这篇文章是 Diabetologia 时代周刊「下一代 50 年」商业活动文章系列当中的一篇，以庆祝 Diabetologia 时代周刊创设五十周年（1965–2015）。

基于肠促小肠素用解毒的「前世和今生」

基于肠促小肠素用解毒的持续发展是降牛奶新解毒物的系统化科学研究非常成功且带有近现代的举例。在化学物质科学研究当中注意到，制剂和麻醉后皮质醇腺体的减少量不尽相同，随后注意到这一现象的原因是肠促小肠素 GIP 和 GLP-1 的发挥作用。科学学术界还原和制备了这些诱导剂雌激素并通过麻醉至 2 同型白血病病患者，由此注意到了 GLP-1 的降牛奶活性。此后，DPP-4 类固醇被推定为降低不可逆 GLP-1 的有效途径。

现在，有不尽相同类同型的 DPP-4 类固醇可以常用，尽管其在结构上和解毒代动力学有所一比异，但这些有机化合物的解毒效学特点和医学大体上相似。各种 GLP-1 萘已采用不尽相同的缩短模式（如反之亦然、油脂酸侧链、共价催化大分子以及制备基于微球的缓效解毒品）。

一般而言，GLP-1 萘可以分为短效（主要掌控餐后摄入量）和长效（24 小时俱备活性、主要掌控和水摄入量及减少餐后摄入量波动）两种解毒品。不尽相同 GLP-1 萘和 DPP-4 类固醇的特点使得基于肠促皮质醇的用解毒不够为人性化。

基于肠促小肠素用解毒的前途：在此之前只能看不到的

GLP-1 多诱导剂GABA各个领域值得注意的持续发展主要集当中在长效解毒品（即每周或不够长时间麻醉一次）和不够加便捷的给解毒的系统及麻醉未收设备。在此之前，各种一周一次 GLP-1 多诱导剂GABA仍然被引进或西北面医学试验阶段。鉴于其用解毒天窗狭小，并不一定为降牛奶敏感度和大肠十二指肠副发挥作用相互间的恒定，相比整体的有机化合物，下一代的长效 GLP-1 多诱导剂GABA大大降低治果而副发挥作用减少确实不太也许。

其它除此以外腹膜植入的微同型渗透泵，只能连续 6 个月或不够长时间释放比德那诱导剂。另外，有些各地区有 GLP-1 萘和的系统化皮质醇以一般而言人口比例融合的组合剂。这种融合解毒品与个别有机化合物相比压倒性在于总体上能不够好地掌控牛奶化血红蛋白质（HbA1c）且较 GLP-1 多诱导剂GABA单解毒用解毒焦虑副发挥作用显露现数万人不够偏高。

与开发长效有机化合物/解毒品的21世纪相比之下应将，不够进一步阐述其用解毒商业价值甚至短效 GLP-1 萘对于掌控餐后摄入量也将踏入近期。下一代有机化合物的寿命较短效解毒品不够短仅 1 ~2 h，这些有机化合物也许作为长效 GLP-1 多诱导剂GABA或萘对的系统化皮质醇用解毒的说明。短效 GLP-1 萘的一个实用性是焦虑和呼吸困难的显露现数万人不够高。在此之前，一周一次的制剂 DPP-4 类固醇也正在科学研究当中。

基于肠促小肠素用解毒的前途：在此之前还从未看不到的

给解毒的新途径

麻醉 GLP-1 只能完全使摄入量恢复正常，且 GLP-1 萘带有不强的降摄入量现像，但皮射仍不能使许多病患者摄入量恢复正常。经过DPP-4 类固醇用解毒，HbA1c

其它给解毒新方法除此以外：喷出解毒品，但肺当中 GLP-1 的渐进细胞分裂现像也许限制这种新方法；口腔或直肠给解毒，只不过仍然有所阐述，但不太也许在医学实践当中运用于；GLP-1 直接转到化学物质循环的系统（如膀胱或麻醉）的给解毒途径在下一代也许需要不够进一步阐述。

减慢不可逆 GLP-1 腺体是下一代值得阐述的手段。在此之前针对十二指肠 L 细胞核 G 蛋白质催化多诱导剂（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的手段假定只能掌控摄入量，但掌控摄入量有效的有机化合物实用性一比。其它必需除此以外营养预负荷，主要是蛋白质质掺入。事实上，失眠切除术不可逆 GLP-1 剂量减少了平均 5 – 10 倍，这抗拒支持性刺激不可逆 GLP-1 腺体的理论依据，但是在此之前还从未注意到期望的性刺激 L 细胞核腺体 GLP-1 的新方法。

可以所想，在下一代 50 年，基因用解毒也许大幅降低一个广为的医学运用于高水平。通过基因用解毒系统设计，小肠高摄入量素原通过基因用解毒系统设计（如利用腺病毒）转移到其它类同型的细胞核也许会导致不可逆 GLP-1 腺体增多。

GIP 多诱导剂GABA和诱导剂

由于其只能减慢餐后性刺激皮质醇腺体的表征发挥作用，GIP 已被确信作为一个潜在的降牛奶解毒物。然而，不尽相同于 GLP-1，GIP 在 2 同型白血病病患者当中促皮质醇腺体发挥作用并不相比，甚至有报导 GIP 只能减少小肠高摄入量素高水平。在高摄入量动物仿真当中，化学修饰的 GIP 萘带有一定的降摄入量现像，但并从从未在 2 同型白血病病患者当中来进行检验。

同时，在啮齿类动物仿真当中，GIP 诱导剂只能更佳小肠岛知性阻止成年人持续发展，但都只地，这类化物也即已在白血病或成年人病患者当中来进行检验。鉴于 GIP 在作出贡献皮质醇腺体和油脂沉积全面性存在外意味著的现像，我们不能信服 GIP 多诱导剂GABA或诱导剂能发挥用解毒发挥作用。

双/多诱导剂

除了 GLP-1 ， GIP 和其他诱导剂类雌激素也有降牛奶发挥作用。在动物仿真当中，转录小肠高摄入量素多诱导剂只能更佳成年人和皮质醇顽强抵抗。虽然 GIP 和小肠高摄入量素在 2 同型白血病和成年人病患者当中的医学用解毒当中确实并从从未展示出显露更多的论据，但在不久的有朝一日这些雌激素与 GLP-1 联用也许踏入一种最初用解毒手段。通过产生融合诱导剂，各种多诱导剂可以多诱导剂转录或阻断。如大肠泌酸适度素不仅能转录 GLP-1 也能转录小肠高摄入量素多诱导剂。融合诱导剂的还原使解毒物对不尽相同多诱导剂的亲和性最优化。

三重GABA可发挥作用于 GLP-1、GIP 和小肠高摄入量素多诱导剂。假定来说，联合诱导剂的发挥作用应将该不错，然而，由于有机体雌激素发挥作用的复杂性以及每种诱导剂副发挥作用的复合，不够改融合诱导剂在结构上使体型和摄入量掌控大幅降低最佳敏感度仍带有一定的挑战。另外的一个挑战是医学前科学研究向医学科学研究的过渡，由于存在物种的一比异，在化学物质当中需要不够改与不尽相同多诱导剂亲和性相互间的恒定以大幅降低最佳敏感度。

来自十二指肠的其它解毒物用解毒抗肿瘤

尽管 GIP 和 GLP-1 已被推定为最重要的带有肠促小肠素发挥作用的雌激素，其它十二指肠来源的物质也参与了牛奶和光子恒定适度，从而踏入下一代的用解毒抗肿瘤。如由来 L 细胞核的雌激素诱导剂 YY（PYY）带有不强的诱导新陈代谢的现像，也许为用解毒成年人和 2 同型白血病提供另外的途径。意味著，由大肠ε细胞核腺体的神经细胞核，只能作出贡献杀戮。

因此，抑制作用神经细胞核的发挥作用也许踏入减缓体型的有效手段。其他呼吸道雌激素，如大肠泌素、小肠泌素、十二指肠收缩素、静脉活性肠诱导剂以及外周腺苷酸环化酶转录诱导剂在表征剂量下可以性刺激皮质醇腺体。因此，假定这些雌激素可以用于 2 同型白血病的用解毒。

值得注意有科学研究断定，高剂量胆汁酸与 GLP-1 剂量减少和摄入量更佳有关，也许是通过诱导十二指肠内腺体 L 细胞核的 FXR 和 TGR5 发挥发挥作用。因此，这些多诱导剂也也许踏入通过减少 GLP-1 的腺体大幅降低用解毒目的的潜在抗肿瘤。之后，越来越多的论据断定十二指肠微生物的彻底改变只能制约小肠岛知性和代谢。因此，适度十二指肠细菌的组成也也许踏入下一代 2 同型白血病的用解毒手段。

从失眠切除术用解毒经验当中注意到的解毒物用解毒手段

有大量 2 同型白血病病患者通过矫正使白血病减缓，因此，有医生提显露矫正可以作为 2 同型白血病病患者甚至一些单纯成年人病患者的有利的用解毒手段。但显然介入用解毒围切除术期的死亡数万人效用、渗入不良及其它心肌梗死，我们论断在下一代 50 年失眠切除术将之后持续发展踏入一种运用于领域用解毒大新方法。然而，在此之前的失眠切除术只能指导工作此后的科学研究，即解码术后毒素的的雌激素改变情况的解毒物用解毒手段。

到在此之前为止，科学研究重点在于肠促小肠素 GIP 和 GLP-1。阐述失眠切除术白血病减缓的有助于也许有助于明确其它潜在的保守派用解毒手段的环境因素。这些有助于除此以外呼吸道雌激素腺体的彻底改变、大肠十二指肠渗入和胆汁酸腺体以及十二指肠微生物的改变。此外，十二指肠腺体的细胞核突变，如成纤维细胞核生长突变 19 和 21，也许诱导失眠切除术摄入量的更佳。常用解毒理学新方法找到切除术导致其它突变的改变也许会不够进一步设法更佳摄入量和体型。

基于肠促小肠素用解毒的安全问题

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 多诱导剂GABA）的曾一度实用性，遭遇小肠腺炎、小肠腺癌、膀胱癌、大肠癌、十二指肠炎和脑干衰竭（saxagliptin 的一项实验当中）的潜在效用有数刊文。然而，在这全面性样本之后仍说明了显露良好的效用现金流比。

基于肠促小肠素用解毒的下一代用药

在此之前，基于肠促小肠素的用解毒主要局限 2 同型白血病，但各种科学研究仍然说明了显露这些解毒物在其它用药全面性有不够为广阔的前途。基于肠促小肠素用解毒下一代的一个确切用药为牛奶耐量毁坏（IGT）或和水摄入量毁坏（IFG）。有数刊文对于成年人和牛奶代谢毁坏的年轻人，GLP-1 多诱导剂GABA只能卫生保健白血病的遭遇，用解毒时间有数停滞 1 或 2 年。

同时，也有同一时间试验若有 DPP-4 类固醇对牛奶代谢紊乱的有机体有潜在的或许。但 IFG 或 IGT 并从从未公确信真正的哮喘，因而也从从未常规的解毒物用解毒指征，这也是这类年轻人解毒物用解毒的主要阻碍。鉴于白血病和 IFG/IGT 的并不一定有所表象，这种较绝对的类群新方法在下一代需要反思。

妊娠期白血病病史的妇女儿童、多囊卵巢综合征妇女儿童、其它 2 同型白血病的高危年轻人以及另一类哮喘 NAFLD 和 NASH 也也许从肠促小肠素用解毒当中获益。

在此之前，成年人的遭遇和流行仍然大幅降低了疾病的持续性。GLP-1 多诱导剂GABA值得注意在外各地区被核准用于用解毒成年人，此后也有不够多这全面性的运用于。GLP-1 多诱导剂GABA整体的剂量和剂同型能否减缓体型将显然其为成年人的未婚用解毒新方法。这种用解毒的潜在或许（曾一度体型减缓、阻止白血病和白血病心肌梗死除此以外心静脉流血事件）需在大同型医学实验当中不够进一步验证。但哮喘早期的年轻人展示出显露的或许也许并不在早期组织损伤仍然持续发展到不可逆转时显露现。

值得注意的一些科学研究断定，可以作为 1 同型白血病病患者皮质醇用解毒的辅助用解毒更佳病患者摄入量掌控。这种联合用解毒在下一代 50 年确实只能之后常用还将依赖于在其它全面性确实有所改进，如免疫用解毒或闭环皮质醇给解毒的系统。

基于肠促小肠素用解毒的各种心静脉故事情节的科学研究在此之前正在来进行。如果这些科学研究%-有心静脉全面性的获益，即使摄入量从从未相比一比异，基于肠促小肠素的解毒物也许在冠心病用解毒当中运用于广为。然而，到在此之前为止已完成的心静脉故事情节试验从未说明了显露 DPP-4 类固醇有相比的脑干保护发挥作用，外原因也许是科学研究的设计、病人必需和试验停滞时间的值得注意。曾一度用解毒或 GLP-1 萘确实也展示出如此以前还亦然不明确。

之后，神经退行性病因下一代也许踏入基于肠促小肠素用解毒的一个用药。大量的科学研究证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他神经退行性哮喘的动物仿真当中结核和机制得到更佳。值得注意，也有刊文帕金森病病患者的思绪和运动障碍也有所更佳，从而若有基于肠促小肠素医学上在这一各个领域的用解毒商业价值。

如何有所减少肠促小肠素各个领域未来的科学研究？

自 GLP-1 首次推定为皮质醇促泌剂已只不过 30 年。许多病理学的认识和用解毒新方法来自于一些的系统化科学研究。然而，有关 GLP-1 广为的生物学现像当中许多新问题将在下一代得到题目。下一代 50 年，我们希望看不到不够多基于 GLP-1 及方面诱导剂特点的用解毒新方法，随着用药的全域扩大而不再不属于降牛奶用解毒，根据病患者的需要必需最佳的用解毒新方法。只不过仍然显露现了许多令人惊叹的结果，下一代一些意料之外的注意到也许不够加作出贡献该各个领域的不够进一步持续发展。

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编辑： 杨茜